生物制药

生物技术是21世纪最重要的创新技术集群之一，具有突破性、颠覆性、引领性，与其它高新技术交叉融合，所以人们常说21世纪是生命科学的世纪。生物技术产业将成为支柱产业。

生物医药行业属于国家重点支持发展行业，是关系国计民生的重要产业，也是当今时代发展最为迅猛的战略性新兴产业之一。近几年在传统的中药制药和化学制药的基础上，随着技术的不断革新，涌现出生物医药、基因测序等新型制药技术和诊断方法，带动医药生物行业市场规模不断扩大。在新冠肺炎疫情影响下，生物医药在治疗和防治新冠的过程中重要性愈发凸显，各个国家纷纷把生物医药产业提升为国家战略，通过加大研发力度、实施科技计划、完善配套产业制度等措施，迅速抢占“生物经济”制高点。

一、什么是生物医药？

按百度百科的定义，生物医药产业由生物技术产业与医药产业共同组成。而我认为生物医药就是将生物技术应用于医药行业而产生的交叉产业。生物技术是以现代生命科学理论为基础，利用生物体及其细胞的、亚细胞的和分子的组成部分，结合工程学、信息学等手段开展研究及制造产品，或改造动物、植物、微生物等，并使其具有所期望的品质、特性，进而为社会提供商品和服务手段的综合性技术体系。其主要内容包括：基因工程、细胞工程、发酵工程、酶工程、生物芯片技术、药物材料，基因测序技术、组织工程技术、生物信息技术等。生物技术产业广泛应用于医药、农业、海洋、环境、能源、化工等多个领域。

我们说的生物医药产业又有广义和狭义两种概念。

广义的“生物医药”指将现代生物技术与各种形式的新药研发、生产相结合，以及与各种疾病的诊断、预防和治疗相结合的高技术产业。

狭义的“生物医药”指运用现代生物技术从生物体、生物组织、细胞、体液等中制造的只用于人类疾病预防、诊断、治疗的医药产品，包括基因工程药物、基因工程疫苗、新型疫苗、诊断试剂(盒)、微生态制剂、血液制品及代用品等。其治疗原理主要是通过刺激机体免疫系统产生免疫物质发挥功效，在人体内产生体液免疫、细胞免疫或细胞介导免疫。主要用于肿瘤、艾滋病、心脑血管病、肝炎、自身免疫性疾病和代谢相关疾病等疾病。本文中的“生物医药”是指狭义的“生物医药”。

二、生物医药分类

目前生物药的分类在学术上仍有较大分歧，一种被广泛接受的分类方法如下：

（一）、抗体：是指机体由于抗原的刺激而产生的具有保护作用的免疫球蛋白。抗体一般都具有特异性，可以中合进入体内的相应抗原，抵抗抗原（病毒）的感染。

日常生活中，我们感冒以后自愈的过程就是由于流感病毒刺激免疫细胞产生了相应的抗体，抗体作用于病毒将病毒清除干净，从而使感冒病愈。抗体的结构如下图：

抗体工程药物主要包括多克隆抗体、单克隆抗体、基因工程抗体三种：

1）多克隆抗体是动物体内生成多种不同抗体B细胞的活化结果。它们被视为抗体混合物，可与抗原表面的多个表位反应。

2）单克隆抗体通过杂交瘤技术生产，每个B细胞产生针对特定抗原表位的特异性抗体，同一克隆的抗体产生完全相同的抗体拷贝。

单克隆抗体是只能与特定的、单一抗原结合的抗体，而多克隆抗体是能与一种以上抗原结合的抗体。由此可知，单克隆抗体特异性明显强于多克隆抗体。在实验中使用单克隆抗体检测目的蛋白，多呈单一的、清晰条带，实验结果良好；而使用多克隆抗体可能导致多条带或条带不清晰，实验结果质量欠佳。

3）基因工程抗体是继多克隆抗体和单克隆抗体之后的第三代抗体。近年来，随着生物工程技术的发展和抗体分子遗传学研究的深入，基因工程技术已被应用于免疫球蛋白基因的结构和功能的比对。结合DNA重组技术，在基因水平上重组免疫球蛋白分子，然后导入转染细胞中表达。基因工程抗体具有分子小、免疫原性低、可塑性强、成本低等优点。

（二）、重组蛋白：是应用了重组DNA或重组RNA的技术从而获得的蛋白质。按功能分，可分为以下几种：

1.白细胞介素

由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子。由于最初是由白细胞产生且又在白细胞间发挥作用，所以得名，现仍沿用此名。现在泛指一类分子结构和生物学功能已基本明确，具有重要调节作用而统一命名的细胞因子。目前发现了38种白细胞介素。

2.干扰素

具有干扰病毒复制的能力，故得名，具有十分广泛的生物活性，在免疫应答和免疫调节中发挥重要作用，也是主要的促炎细胞因子之一。目前通用的分类方法将干扰素分为三型：Ⅰ型：有IFN-α和IFN-β，其中IFN-α有二十余个亚型，IFN-β仅有一个亚型。Ⅰ型干扰素具有抑制病毒复制、抗寄生虫、抑制多种细胞增殖、刺激免疫细胞的杀伤活性、参与免疫调节、抗肿瘤等作用。Ⅱ型：只有IFN-γ，且只有一种亚型，除具有抗病毒、抗增殖活性外，其主要生物学活性为免疫调节作用。Ⅲ型：即IFN-λ1（IL-29）、IFN-λ2（IL-28a）和IFN-λ（IL-28b）。

3.肿瘤坏死因子

血清中出现一种能使多种肿瘤发生出血性坏死的物质，将其命名为肿瘤坏死因子，又称恶液质素和巨噬细胞毒素等，其家族成员约有30个。

主要成员:

1) TNF-α，一种单核因子主要由单核细胞和巨噬细胞产生

2) TNF-β，一种淋巴因子，主要由淋巴细胞、NK细胞等产生，其生物学活性与TNF-α相类似。

肿瘤坏死因子主要有抗肿瘤作用、可参与免疫调节作用，还可以调节机体代谢。

4.集落刺激因子

一组在体内外均可选择性刺激造血祖细胞增殖、分化并形成某一谱系细胞集落的细胞因子，可分为三种，分别命名为巨噬细胞CSF（M-CSF/CSF1）、粒细胞和巨噬细胞CSF（GM-CSF/CSF2）、粒细胞CSF（G-CSF/CSF3）和多能集落刺激因子(multi-CSF,又称IL-3)。它们对不同发育阶段的造血干细胞起促增殖、分化的作用，是血细胞发生必不可少的刺激因子。但从广义上来说，集落刺激因子还包括刺激红细胞生成素（Epo）、可刺激胚胎干细胞的白血病抑制因子（LIF），以及刺激血小板的血小板生成素（thrombopoietin）等均有集落刺激活性。

5.生长因子

生长因子又被称之为生长肽，因为它是一种具有多种生物学功能的多肽类物质，生长因子不但可以特异性的与细胞膜上的受体结合，而且对结合的受体具有较高的亲和性。同时它也在调节微生物和细胞的正常生长代谢中有着重要的作用，可以作为行使多种细胞功能的催化剂。

生长因子对于不同类型的细胞具有一定的专一性，它们主要是在血小板和各类胚胎、成体以及大多数体外培养的细胞中生成。一般来说，体外的细胞培养都需要多种生长因子协调着共同进行，但肿瘤细胞不同，它可以不依赖生长因子的帮助自主进行生长，因此癌细胞理论上可以一直增殖。

根据其功能和所作用细胞的不同，分别命名为转化生长因子(TGF)、神经生长因子(NGF)、表皮生长因子(EGF)、类胰岛素生长因子（IGF）、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、肝细胞生长因子（HGF）、成纤维细胞生长因子(FGF)等。

6.趋化性细胞因子

一类对不同靶细胞具有趋化效应的细胞因子家族，可由白细胞和某些组织细胞分泌，是一个包括60多个成员的蛋白质家族。大部分成员含4个保守的半胱氨酸。根据其N端半胱氨酸的排列方式，可分为CXC、CC、C、CX3C四个亚族 。趋化因子除介导免疫细胞迁移外，还参与调解血细胞发育、胚胎期器官发育、血管生成、细胞凋亡等，并在肿瘤发生、发展、转移、病原微生物感染、移植排斥反应等病理过程中发挥作用。

（三）、血液制品：是指各种人血浆蛋白制品，包括人血白蛋白、人胎盘血白蛋白、静脉注射用人免疫球蛋白、肌注人免疫球蛋白、组织胺人免疫球蛋白、特异性免疫球蛋白、乙型肝炎、狂犬病、破伤风免疫球蛋白、人凝血因子Ⅷ、人凝血酶原复合物、人纤维蛋白原、抗人淋巴细胞免疫球蛋白等。

（四）、疫苗：是为了预防、控制传染病的发生、流行，用于人体预防接种的预防性生物制品。这种预防性生物制品，是指用微生物或其毒素、酶，人或动物的血清、细胞等制备的供预防、诊断和治疗用的制剂。

疫苗的制备过程是将病原微生物(如细菌、立克次氏体、病毒等)及其代谢产物，经过人工减毒、灭活或利用基因工程等方法，制成的用于预防传染病的自动免疫制剂。

疫苗进入人体恰恰就像个“召唤者”，能动员我们的免疫系统对疾病产生应答。疫苗的免疫应答原理是通过疫苗中含有的抗原(微生物或其毒素、酶)，刺激人体免疫系统，产生一定的保护物质，如免疫激素、活性物质、特殊抗体等，使人体获得抵抗病毒的能力;当人体再次接触到这种病原体时，免疫系统便会依循其原有的记忆，制造更多的保护物质来阻止病原体的伤害。

       从疫苗的概念里，不难看出疫苗的种类繁多。疫苗主要分为三大类:人工主动免疫制剂、人工被动免疫制剂、新型疫苗。

（一 ）人工主动免疫制剂

包括灭活疫苗、减毒活疫苗和类毒素。灭活疫苗，俗称“死疫苗”，是用物理或化学方法将病原体杀灭制成。从机理上来看，灭活疫苗最大的特点就是安全性高，因为其本质上是“死病毒”，这对于免疫缺陷患者十分友好，同时也因为其不具备病毒毒性也变得容易保存。不过其缺点就在于，灭活疫苗只能诱发体液免疫而不能诱发细胞免疫，这导致其产生的抗体滴度会随着时间的推移而下降，所以灭活疫苗一般需要定期加强接种。比如甲肝灭活疫苗就是死疫苗，死疫苗在人体内不能繁殖，刺激时间短，要获得持久免疫力需多次重复接种。新冠疫苗中的灭活疫苗，包括科兴生物、国药集团的中国生物、北生所、武汉所的疫苗等。

减毒活疫苗，是人为使病原体发生变异，毒性减弱，但保留其免疫原性。常用活疫苗有卡介苗、麻疹疫苗、脊髓灰质炎疫苗等。活疫苗在体内有繁殖能力，免疫持续时间较长，效果优于死疫苗。减毒活疫苗的缺点是：研发过程漫长。新冠减毒流感病毒载体疫苗由厦门大学、香港大学、北京万泰生物合作研发。简单地说，这种疫苗就是低毒性流感病毒戴上新冠病毒S蛋白“帽子”后形成的融合病毒，可以一石二鸟，既能防流感又能防新冠。在新冠肺炎与流感流行重叠时，其临床意义非常大。由于减毒流感病毒容易感染鼻腔，所以这种疫苗仅通过滴鼻的方式就可以完成疫苗接种。

类毒素，是将细胞外毒素经甲醛处理后失去毒性，仍保留免疫原性。常用的类毒素有白喉类毒素、破伤风类毒素等。类毒素在体内吸收慢，但能长时间刺激机体产生更多抗体，增强免疫效果。

（二）人工被动免疫制剂

包括抗毒素、人免疫球蛋白制剂、细胞因子制剂、单克隆抗体制剂等。人工主动免疫和人工被动免疫均能使机体增加抗病能力，但后者的持续时间短，主要用治疗和紧急预防。

（三）新型疫苗

新型疫苗大多是采用区别于传统灭活、减毒的新技术制成的疫苗，包括亚单位疫苗、结合疫苗、合成肽疫苗、基因工程疫苗等。

新冠疫苗中的重组蛋白疫苗属于该类型，走这条技术路线的包括智飞生物/中微所 、 诺瓦瓦克斯医药带佐剂的疫苗接种方案。重组亚单位疫苗的优点是：安全、高效、可规模化生产。这条路线有成功先例，比较成功的基因工程亚单位疫苗是乙型肝炎表面抗原疫苗。重组亚单位疫苗的缺点是需要找到一个好的表达系统，这很困难。它的抗原性受到所选用表达系统的影响，因此在制备疫苗时就需对表达系统进行谨慎选择。

新冠疫苗中腺病毒载体疫苗，主要有康希诺-U &军事医学研究院、牛津大学/阿斯利康(Astrazeneca, AZN)、强生等生产的疫苗。腺病毒载体疫苗的优点是：安全、高效、引发的不良反应少。此前，由陈薇院士团队和天津康希诺生物技术有限公司联合自主研制的“重组埃博拉病毒病疫苗”也是用腺病毒作载体。这种疫苗也有缺点，重组病毒载体疫苗研发需要考虑如何克服“预存免疫”。以进入临床试验的“重组新冠疫苗”为例，该疫苗以5型腺病毒作载体，但绝大多数人成长过程中曾感染过5型腺病毒，体内可能存在能中和腺病毒载体的抗体，从而可能攻击载体、降低疫苗效果。也就是说，疫苗的安全性高，但有效性可能不足。

新冠疫苗中的核酸疫苗，主要的研究机构包括Moderna（mRNA）、BioNtech/辉瑞（mRNA）、康泰生物/艾棣维欣（DNA）、沃森生物/艾博生物（mRNA）等。核酸疫苗，也就是常说的“第三代疫苗”。一般的第一代疫苗产品，即上文提到的灭活疫苗，以及还有减活疫苗，其本质就是将病毒本身的毒性完全去除或者部分去除注射进人体内，使人体产生对病毒的免疫。而第二代则是利用技术提取出病毒的关键蛋白结构，如上文所提到的S蛋白，将蛋白直接或者利用载体（如腺病毒）注入人体内，利用蛋白结构刺激人体产生抗体。第三代疫苗产品则是直接利用对关键的蛋白结构进行基因编码，将编码好的蛋白核酸注入到人体内，利用人体本身的机能产生蛋白结构，从而产生抗体。核酸疫苗的优点是：研制时不需要合成蛋白质或病毒，流程简单，安全性相对比较高。这种疫苗的技术太新了，尚未形成稳定可控的大规模生产供应链，也可能因价格较贵而难以普及到低收入国家。mRNA或DNA技术属于较新的技术，估计未来在新的疫苗开发、疾病治疗方面将会是游戏改变者的角色，未来可能重写人类对付疾病的历史。

疫苗是一种特殊商品，疫苗中的活菌要保持活性，对温度的要求非常严格。疫苗运输全程要求冷链运输。现在生产的疫苗主要一类是减毒活疫苗，一类是裂解疫苗。两种疫苗管理必须全程冷链，有些裂解疫苗可以常温运输24-48小时，但除非在当地条件相当恶劣的情况下才考虑，否则不允许常温运输。

（五）、细胞治疗：利用患者自体(或异体)的成体细胞(或干细胞)对组织、器官进行修复的治疗方法。广泛用于骨髓移植、晚期肝硬化、股骨头坏死、恶性肿瘤、心肌梗死等疾病。

根据细胞种类和功能的不同，细胞治疗技术可分为干细胞治疗和免疫细胞治疗两种。

1）干细胞治疗：

由于干细胞是一类既有自我更新能力、又有多分化潜能的细胞，所以该技术便利用这些原理，将健康的干细胞移植到体内，以达到替代衰老细胞或修复受损组织器官的目的。用于临床治疗的干细胞种类主要有骨髓干细胞、造血干细胞、牙髓干细胞、神经干细胞、皮肤干细胞、脂肪干细胞等。

2）免疫细胞治疗：

免疫疫细胞是指参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞，包括NK细胞、T细胞、B细胞、巨噬细胞等。它们就好比是保卫身体健康的卫士，其免疫防御功能可以抵挡细菌和病毒的入侵，免疫监视功能可以及时清除病变、癌变细胞，免疫稳定功能可以清除衰老、损伤细胞。

免疫细胞治疗是指将采集来的自体免疫细胞，经过体外培养，使其数量扩增、功能增强后，再回到人体来杀灭体内的病原体和病变细胞，激活和增强机体的免疫能力。目前主要以免疫细胞CAR-T为主。

CAR-T中文全称嵌合抗原受体T细胞。CAR-T，本质上是一种被人为修饰过的T细胞。T细胞是淋巴细胞的一种，在免疫反应中扮演着重要的角色。T细胞在被制造出来之后，在胸腺内进行“新兵训练”分化成熟为不同类型的免疫细胞，成熟后就移居于周围淋巴组织中开始工作。CAR-T疗法，就是对T细胞进行改造，

三、生物医药产业特点

生物药产业由于其产业在原材料、技术开发、成果转化等过程中的特殊性，主要有以下几个特点：

1.产业的发展与高水平的基础研究关系极为密切，所以生物学等基础科学极为重要；

2.产品的研究和开发周期长，产品上市前需严格审批。塔夫茨（Tufts）药物开发研究中心数据表明，现在一个新药从药物发现阶段到FDA批准上市平均需要10-15年；

3.产业化投资规模巨大，属于资本密集型产业，良好的资本市场是产业发展的助力器；

4.产业的发展需要多方面人才的参与和协作，也属于知识密集型产业，一方面需要有领袖型科学家、一大批能够进行开发性研究的专业技术人才、既具备一定生物科技头脑，熟悉科技市场，又善于集资和融资的管理人才，另一方面也需要高素质的产业工人队伍；

5.产品的寿命周期长，企业利润丰厚；

6.产品流通体系复杂，环节影响因素多。